Orhan Pamuk’un ardından Nobel Ödülü’nü kazanan ikinci Türk olan Aziz Sancar, DNA’nın kendisini nasıl tamir ettiği sorusunu ilk sorduğunda henüz 1970’lerin başıydı. 40 yılı aşkın çalışmaları boyunca karşısına çıkan engellere rağmen bilim insanı olmanın kendisine kazandırdığı merakı kovalamaktan vazgeçmedi ve DNA’nın en büyük sırlarından birini çözen isimler arasında yer aldı.
Nobel Kimya Ödülü’nü kazanan üç isimden biri olan Kuzey Carolina Üniversitesi ‘nden Aziz Sancar, mikroskop ile görüntüleme teknolojisinin günümüzden binlerce kat geri olduğu günlerde başlayan çalışmalarını, on yıllar sonra büyük bir başarıyla sonuçlandırarak DNA’nın en merak edilen özelliklerinden birini deşifre etti.
Sancar, yaşamın en temel materyali DNA’nın her gün binlerce kez gerçekleştirdiği ancak aklımıza hiç gelmeyen mekanizmalardan birini çözdü. Ödülü paylaştığı ABD’li Paul Modrich ve İsveç asıllı İngiliz Thomas Lindahl ile DNA’nın kendisini onarmasını ve doğal olarak yaşamın devam etmesini sağlayan mekanizmaları haritalandırdılar.
En küçük tamir dükkanı
‘Fotoğraf 51’ adıyla tarihe geçen DNA’ya ait ilk görüntünün elde edildiği 1952 yılında, bilim insanları henüz DNA’nın yapısını ortaya çıkarmaya çalışıyordu. Fotoğraf 51’i çeken ekipte yer alan Rosalind Franklin’in Nobel Ödülü’ne layık görülmemesi konusunda halen tartışmalar doğuran fotoğraf, yıllar sonra Sancar, Modrick ve Lindahl’a ilham veren çalışmaların başlangıç noktası olarak görülebilir.
Mardin’de doğan ve üniversite eğitimini İstanbul’da tamamlayan Aziz Sancar, 1973’te biyokimya çalışmaya karar verdiğinde aklında çok kritik bir soru vardı. Sancar, bakterilerin öldürücü dozda morötesi ışınlara tabi tutulduğunda, görünür mavi ışık sayesinde hayata döndüklerini biliyordu. Onun aklını karıştıran, bu ani dönüşümün temelinde yatan kimyasal süreçti.
Sancar, bu konudaki araştırmalarını ilerletmek için aynı alanda çalışan Claud Rupert’in Texas Üniversitesi’ndeki ekibine katıldı. İkili, 1976 yılında moleküler biyoloji alanında oldukça kısıtlı kalan cihazları kullanarak morötesi ışınların zarar verdiği DNA’yı onaran fotoliyaz enzimini klonlamayı başardı. Ayrıca, bakterilerin enzimi fazlasıyla üretmesini sağlayan yöntemi geliştirdiler. Doktora tezi olarak sunulan çalışma birçok yerde reddedilince, Sancar Yale Üniversitesi Tıp Okulu’nda DNA üzerindeki çalışmalarına devam etti.
Sancar, Yale Üniversitesi’nde keşfettiği görünür ışık altındaki tamirin yanı sıra, karanlıkta gerçekleşen onarım sürecini araştırmaya başladı. Sancar, Yale’de 1960’lardan bu yana araştırılan ve morötesi ışınlara hassas bakterilerin taşıdığı uvrA, uvrB ve uvrC mutasyonlarını incelemeye başladı. Yıllar süren çalışmalar sonunda, uvrA, uvrB ve uvrC genleri tarafından kodlanan enzimleri tek tek tanımlamayı başardı. Sancar, söz konusu enzimlerin morötesi ışınlardan kaynaklanan hasarı tespit ettiği ve ardından hasarlı kısmı DNA zincirinden çıkararak doğru eşleme yapılmasını sağladığını ortaya çıkardı. Kısaca, 1970’lerde sorduğu sorunun cevabını bulmuştu.
Çalışmalarının sonucunu 1983 yılında yayımlayan Sancar, Kuzey Carolina Üniversitesi’nde Profesör unvanını alarak çalışmalarını sürdürdü. Çalışmalarının yeni ayağında nükleotid onarılması sürecini haritalandırdı ve bu süreci insan hücrelerinde inceledi. Sancar en son olarak fotoliyaz çalışmalarını sonuçlandırdı ve bakteriyi morötesi ışınlardan kurtaran mekanizmayı da çözdü.
Baz onarma işlemi
Sancar’ın morötesi hasar üzerinde kafa yorduğu yıllarda, Thomas Lindahl da DNA’nın ne kadar dirençli olduğu sorusunu değerlendiriyordu. 1960’ların sonunda çalışmalarına başladığında, DNA’nın direnci neredeyse mükemmel kabul ediliyordu. Lindahl ise DNA’nın hem genetik mutasyona hem de dış etkenlere karşı bir korunma yöntemi olması gerektiğinden emindi.
Stockholm Karolinska Enstitüsü’nde ilk olarak RNA üzerinde başladığı çalışmalar, nihayetinde DNA’nın da belli etkenler altında yavaşça yapısını kaybettiğini gösterdi. Bu sonuç, her gün binlerce etkene karşı bozulmayan DNA’nın bir koruyucu mekanizması olduğunu gözler önüne seriyordu.
Lindahl, insan DNA’sı gibi adenin, guanin, sitozin ve timin bazları içeren bakteri DNA’sını alarak ‘tamirci enzimleri’ araştırmaya başladı. DNA’da öne çıkan zayıflıklardan biri, sitozinin kolayca bir amino grubunu kaybetmesi ve bu nedenle genetik bilginin değişim geçirmesiydi. Kısaca, amino asit gurubu yok olduğunda DNA’nın çift sarmalında guaninle eşleşmesi gereken sitozin, adenin ile eşleşiyordu. Eğer bu sorun giderilmezse, hücre bölünmesi esnasında mutasyon kaçınılmaz hale geliyordu.
Lindahl, DNA’daki hasarlı sitozinleri temizleyen bir mekanizma olması gerektiğini belirttiği makalesini 1974’te yayımladı. Lindahl, 1980’lerin başında Londra Kraliyet Kanser Araştırma Fonu’nda çalışmaya başladı ve 1986’da Clare Hall Laboratuvarı direktörü oldu. Lindahl, glikosilaz adlı enzimin başını çektiği baz tamiri sürecinin moleküler görüntülerini elde etmeyi başardı. 1996’ya gelindiğinde, söz konusu süreci insan hücrelerinde görüntülemeyi başarmıştı.
Uyumsuzluk tamiri
ABD’nin New Mexico eyaletinde doğan Paul Modrich, biyoloji öğretmeni olan babası tarafından James Watson ve Francis Crick’in DNA’nın yapısını keşfettikleri için Nobel Ödülü aldıkları 1963 yılında DNA üzerinde çalışmaya teşvik edildi.
Modrich, Stanford Üniversitesi’ndeki öğrencilik, Harvard Üniversitesi’nde doktora ve Duke Üniversitesi’nde profesörlük yaptığı yıllarda DNA yapısını ve işleyişini etkileyen çok sayıda enzimi inceledi. Modrich, 1970’lerin sonlarında dikkatini ‘dam metilaz’ adı verilen tek bir enzim üzerinde yoğunlaştırmaya başladı.
Modrich, enzimin DNA’ya bağlanmasını sağladığı metil çiftlerinin aynı zamanda DNA zincirindeki hasarlı bölgeyi işaretlediğini fark etti. Metil grupları tarafından işaretlenen bölge, sorumlu enzimler tarafından kesiliyordu. Aynı durum, farklı bir araştırmada Harvard Üniversitesi’nden Matthew Meselson tarafından keşfedilmişti.
DNA zincirlerindeki eşleşmeleri bozarak bir bakteri virüsü geliştiren Meselson, bakteriye ne kadar virüs enjekte etse de bakteri baz uyumsuzluğunu düzeltiyordu. Meselson bakterinin bunu nasıl yaptığını anlamasa da Modrich gibi bir mekanizmanın farkına vardı. İki isim bir araya geldi ve DNA’sında birçok baz uyumsuzluğu yaparak bir virüs ürettiler. Bu sefer, Modrich’in dam metaliz enzimi, DNA zincirlerinden birine metil grubu eklemek için kullanıldı. Araştırmaları, baz uyumsuzluğu tamirinin DNA’ya özgü bir süreç olduğunu ortaya çıkardı.
Keşiflerinin ardından, Modrich baz uyumsuzluğu sürecinde enzimlerin nasıl çalıştığını haritalandırmaya başladı. 1980’lerin sonunda karmaşık moleküler tamir mekanizmasını detaylı olarak görüntülemeyi başardı ve araştırması 1989’da yayımlandı.
Sancar, Lindahl ve Modrich’in aynı yıllarda başlayan, olgunlaşan ve sonuçlanan araştırmaları, DNA’nın yapısının keşfedildiği yılların ardından başlayan süreçte ‘yaşam materyalinin’ belki de en önemli sırrını ortaya çıkardı: Hayatta kalma.
Üç bilim insanının bilime kazandırdığı bilgiler, yaşam materyalinin kendini yenileme ve onarma mekanizmasının geliştirilmesini sağlayabilir. Nihayetinde, genetik mutasyonlar sonucu doğan, başta kanser gibi hastalıklarla mücadele etmek için önümüzdeki on yıllarda önemli adımlar atılabilir. Getireceği yenilikleri bugün tahmin etmek çok zor olsa da, genetik mühendisliği her canlının temel yapı taşını hiç olmadığı kadar detaylı inceleme şansı bulacak. Umarız, Aziz Sancar ve meslektaşlarının çalışmaları bir gün en çok can alan hastalıkların ortadan kaldırılmasında rol oynar. Sonrasında, bir bakarsınız ömrümüz 150 yıla çıkmış…