Nadir hastalıklar; sıklıkla kronik, ilerleyici, dejeneratif ve yaşamı tehdit eden bir sürece sahip olup ilerleyen dönemlerde hastanın belli bir engele sahip olmasına neden olabilmektedir. Bir hastalığın nadir hastalık statüsüne girebilmesi için nüfusa oranla daha seyrek şekilde görülmesi gerekmektedir. Tam bir görüş birliğine varılmamış olmasına rağmen 1999 yılında Avrupa birliğinin yayınladığı tüzüğe göre 1/2.000 oranında gözlenen rahatsızlıklara nadir hastalıklar ismi verilmiştir.
Nadir hastalıklar konusu az sayıdaki insanı etkilemesi sebebi ile maalesef ilaç şirketleri tarafından pek ilgilenilmeyen bir konu olarak kalmış ve ilaç fiyatlarının hızla yükselmesi ile sonuç göstermiştir. Dolayısıyla bugün bu tip hastalıklara ”Yetim Hastalıkları” gibi bir benzetmede yapılmaktadır.
Genetik Tedavi Umudu
Nadir hastalıkların temel sebepleri %80 oranında genetik ve %20 oranında çevresel olarak belirtilmiştir. Ancak bu demek değildir ki her nadir hastalığın genetik bir geçmişi olacak…
Genetik tedavilerin temel prensibi oldukça basit olup kısaca 2 aşamadan oluşur;
- Nadir hastalığa sebep olan DNA bölgesi hedeflenir ve mutasyona uğratılır.
- Sentetik biyoloji ürünü tamir teknolojileri ile sorunlu bölge uzaklaştırılır, sağlıklı bileşim sağlanır.
Çinko parmak nükleazları (ZFN, Zinc finger nuclease), TAL Efektör Nükleazları (TALEN) ve düzenli aralıklarla bölünmüş palindromik tekrar kümleri (CRISPR, Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats). Bu nükleaz tabanlı teknolojiler, DNA üzerinde çift zincir kırıkları oluşturmak yoluyla etkinlik gösterebilirler. Bu kırılmaları takip eden süreç içerisinde hücre kendini genomunu iki farklı şekilde tamire zorlar;
- Homolog olmayan son kalıtım (NHEJ)
- Homoloji yöneltilmiş onarım (HDR)
NHEJ, hedef bir genin işlevini kaybetmesi için veya hedef DNA bölgesine işlevsel gen eklenmesi (insertion) için genom üzerinde belli kırılmaları gerçekleştirmektedir. Diğer taraftan, HDR ile mutasyona uğramış gen bölgesi ile sağlıklı gen (Doğal Fenotip) dizisinin yer değiştirmesi sonucu hasarlı DNA yapısının tamiri gerçekleştirilmiş olunur.
HDR ilişkili bir genetik tamir mekanizmasının uyarılması için hedef bölge ile yüksek oranda uyumlu donör DNA parçacığının eklenmesi gerekmektedir. Dolayısıyla HDR nadir hastalıkların genetik tedavilerinde sıklıkla kullanılmaya başlanmıştır.
NHEJ ve HDR tamir mekanizmalarının aktifleştirilebilmesi için bugüne kadar kullanılan en hızlı, ucuz ve kolay yöntemlerin başında CRISPR metodu gelmektedir.
CRISPR?
Kısaca CRISPR, genomun herhangi istenilen bölgesinde ekleme ve çıkarma yapabilen ve DNA diziliminde köklü değişimler sağlayabilen bir teknolojidir (CRISPR çok daha kapsamlı bir konu olduğundan başka makalede detayına değinilecektir).
CRISPR teknolojisi gündeme çoğunlukla insan ve insan yaşamıyla alakalı konularla geldiği için sadece insan genomunda etkin olduğu düşünülür. Ancak CRISPR ve mekanizmasının en büyük özelliklerinden biri genomu saptanmış her bitki, hayvan ve basit canlılar için olması.
Genellikle insan yaşamı için hatalı DNA dizilerinin düzeltilmesi, hastalıkların önlenmesi ve tedavi edilmesinde kullanılmaktadır. Bakterilerin doğal bağışıklık mekanizmalarından uyarlanan CRISPR sistemi, DNA’nın hedef dizisini rehber RNA (sgRNA) aracılığıyla tanıyıp Cas9 nükleazıyla makas görevi görerek DNA çift zincir kırılımına sebep olabilin bir mekanizmadır. (Görsel 3)
CRISPR ile genetiği değiştirilen organizmalar sayesinde nadir hastalıklar taklit edilebilecek ve çalışmalar kolaylaşacaktır. Bu durum ilaç şirketlerininde dikkatini çekecek ve çalışmalar daha ucuza mal edilebildiği için daha ucuza piyasaya ilaç verilebilecektir. Örneğin; ORAI1 olarak bilinen kalsiyum pompalama görevi olan bir proteini işlevsizleştiren proteinlere sahip hastalar, ciddi bağışıklık yetmezliklerinden mustariptir. CRIPR gen modifikasyonu ile laboratuvar ortamında bağışıklık T hücrelerinde ORAI1 genini silmek, bu genetik hastalığın altında yatan moleküler mekanizmaları anlamak ve tedavi geliştirmek yolunda değerli bir kapı açmaktadır(Chen ve ark.,2018).
Nihai olarak; CRISPR gibi nice genetik tedavi yöntemleri nadir hastalıkların tek umudu durumundadır. Çalışmalar sürdüğü müddetçe umuduzda tükenmeyecektir.
Bu derleme yazarı olarak içerisinde bulunduğum ”Tüm Yönleriyle Nadir Hastalıklar” kitabının içerisinden uyarlanmıştır. Tüm çalışma arkadaşlarıma ve Nobel Yayınevine saygı ve teşekkürlerimi sunuyorum.
-Science is Everything-
Kaynakça;
–Tüm Yönleriyle Nadir Hastalıklar
-Görsel 1-3: Tüm Yönleriyle Nadir Hastalıklar
-Görsel 2: T101 Genom Modifikasyonları